来源： 骨未来 2023年03月09日 15:48

世界卫生组织（WHO）将骨关节炎称为“不死的癌症”，还将骨关节炎与心血管疾病和癌症并列为威胁人类健康的“三大杀手”。骨关节炎是由多种因素引起，以关节疼痛为主要症状的退行性疾病，是老年人致残的首要原因。

由于关节软骨没有血管、淋巴管和神经，损伤后自愈能力差。对于骨关节炎来说，现有药物只能在一定程度上缓解疼痛、延缓病情进展。骨关节炎的一个重要成因是软骨的再生能力差。近年来，随着自体软骨细胞移植、干细胞组织工程技术的发展，关节软骨疾病也逐步进入细胞治疗时代。

01 骨关节炎的细胞治疗

骨关节炎的常规治疗包括物理措施、药物治疗、以及移植自体软骨细胞等，然而都不能完全阻止关节软骨的渐进性破坏。随着再生医学技术的发展，干细胞凭借其多向分化、免疫调节、抗炎等特性在膝骨关节炎治疗中发挥重要作用。干细胞的自我更新增殖能力及分化潜能，可以促进生成软骨，能在体内微环境作用下主动迁移至受损部位进行修复重建，并且可分泌多种生物活性分子，具有免疫调节和抗炎作用，治疗患者的软骨缺陷，提升疗效的同时也降低了患者治疗过程中的痛苦和术后副作用。

间充质干细胞（Mesenchymal stem cells，MSCs）是一类来源于人体中胚层、存在于多种组织（骨髓、脐带、胎盘、脂肪组织等）、具有多向分化和自我更新潜能的非造血类干细胞，具有特殊的免疫调控特性，能够多方面同时进行作用，对某些免疫性疾病如多发性硬化症进行调控治疗。

一项随机对照研究比较了MSCs及自体软骨细胞移植治疗膝关节软骨缺损的效果，结果显示在随访期间，MSCs组的功能改善明显好于软骨细胞组；此外，MSCs组患者疼痛、症状、日常生活和运动娱乐能力及骨关节炎结局评分（KOOS）均明显好于软骨细胞组。

（来源：Matrix-induced autologous mesenchymal stem cell implantation versus matrix-induced autologous chondrocyte implantation in the treatment of chondral defects of the knee: a 2-year randomized study）

由于间充质干细胞具有再生修复实质组织器官和免疫调节的生物学特性，因此，利用间充质干细胞进行骨折愈合、关节修复、软骨愈合及创伤后炎症反应，成为具有前景的关节软骨再生手段。

02 技术发展概况

1987年，世界上第一例自体软骨细胞移植（ACI）手术完成。

1995 年，软骨开始作为干细胞来源并成为主流，但占比从45%（2006-2012）逐渐下降到10-15%（2013-2018）。

2004年，Wakitani 等人首次报道自体间充质干细胞治疗软骨缺损。

2006年，骨髓间充质干细胞第一次被用于软骨修复，相关研究在 2009 年后更加活跃。

2008年，脂肪间充质干细胞开始被使用，在2012年后变得普遍，2015年以来有趋势替代软骨和骨髓。

2009年，脐带/脐血间充质干细胞开始被用于软骨修复。

2020年，Dalby 等人发表文章，总结了 31 种细胞治疗产品，其中 21 种与骨关节疾病有关。

03 市场规模

世界卫生组织的数据显示，全球骨关节炎患病人数已超过5亿，且随着年龄的增长，患病率也呈逐渐上升的趋势，65岁以上人群中患病率高达20%。2017年国内数据显示，我国骨关节炎的总患病率为15%，其中，40岁以上的人群占10%-17%，60岁以上的人群为50%，75岁以上的人群则高达80%。

据环洋市场咨询调查的数据显示，2020年全球骨关节炎干细胞治疗收入大约为0.19亿美元，预计2026年达到0.45亿美元，2021至2026期间，年复合增长率为24.0%。

根据Polaris Market research发布的研究报告，2021年全球间充质干细胞市场估值为24.9亿美元，预计在预测期内将以12.9%的复合年增长率增长，到2030年，全球间充质干细胞市场规模预计将达到72.5亿美元。

（来源：Polaris Market research）

目前，有8款治疗骨关节炎的干细胞新药获得国家药品监督管理局（NMPA）临床试验默示许可。它们分别是：1款iPSC来源的间充质干细胞，1款胚胎干细胞来源的间充质干细胞，其余6款均是脐带或脂肪来源的天然间充质干细胞，适应症为膝骨关节炎，展示了干细胞在骨关节炎领域的广阔临床应用前景。

04 全球主要玩家及产品

（一）Vericel

（来源：Vericel官网）

Vericel Corporation是一家再生医学公司，专注于开发细胞疗法，用于修复病变组织。该公司的细胞制造技术可以使成年人骨髓里细胞直接传送至受损伤的组织。

1997年，Vericel公司的Carticel获批用于临床，这也是美国FDA批准的第一款细胞疗法，主要上市区域为美国和欧盟，是一种用于关节软骨修复的自体软骨细胞。其治疗过程包括：外科医生摘取患者健康软骨组织，实验室分离软骨细胞并培养扩增后包装，再次手术输注到受损软骨部位，并以骨膜封闭。

2016 年，Vericel 公司推出了新产品MACI。MACI是一种在猪胶原蛋白膜上培养的软骨组织工程产品，它为外科医生提供了一种修复软骨损伤的新工具。此后MACI逐渐取代了Carticel的市场地位，作为一种自体软骨修复性治疗技术。

2018 年，发表在《The American Journal of Sports Medicine》上的 5年研究数据显示，对于大于3cm²的病变，MACI通常比微骨折手术有效。

（二）TiGenix

（来源：TiGenix官网）

TiGenix是2000年由鲁汶大学和根特大学共同成立的细胞治疗公司，创始人为Frank P. Luyten教授和Gil Beyen教授，公司于2016年IPO登录纳斯达克。该公司拥有治疗自身免疫性疾病和炎性疾病的同种异体脂肪间充质干细胞和心脏的CSC产品，总部位于比利时鲁汶。

2009年，欧洲药品管理局（EMA）正式批准TiGenix公司研发的ChondroCelect用于膝盖软骨修复，标志着ACI技术的成熟。由于ChondroCelect属于第1代ACI产品，再加上一直未获得欧盟主要国家的报销政策，TiGenix在2016年停止了ChondroCelect的销售授权。

（三）Medi-post

（来源：Medi-post官网）

Medi-post成立于2000年，致力于干细胞治疗和再生医学领域的研究、开发和商业化。2005年，Medipost在科技股居多的韩国二级交易所Kosdaq上市。

Medi-post公司的Cartistem是一种退行性关节炎的干细胞治疗药物，早在2012年就获得了韩国食品药品监督管理局（MFDS）的批准，也是世界上第一个获批的异基因干细胞药物，用于治疗膝关节软骨损伤和退行性关节炎。

Cartistem的主要成分是脐带血间充质干细胞，包含1.5ml脐带血来源的间充质干细胞（7.5×106）和4％透明质酸。

（四）Zimmer Biomet

（来源：Zimmer Biomet官网）

美国捷迈邦美公司创立于1927年，总部位于印第安纳州，公司主要致力于研发设计、生产并向市场提供骨科关节重建产品，运动医学、生物型、肩肘及创伤产品；脊柱、骨康复、颅脑颌面外科产品；齿科植入物及相关手术产品。

DeNovo NT是一种用于修复关节软骨损伤的青少年软骨微粒植入物，旨在为外科医生提供关节软骨修复的早期干预选择。DeNovo NT移植物经FDA批准上市，自2007年以来用于膝关节、髋关节、踝关节和肩关节软骨修复，其允许采用纤维蛋白固定的单阶段手术，无需从未受损软骨区域采集骨膜瓣、组织或细胞，不会引发同种异体免疫反应。

（五）Fujifilm

（来源：Fujifilm官网）

2014年Japan Tissue Engineering Co., Ltd.（J-TEC）并入富士胶片集团，成为其子公司。该公司是再生医疗研发领域的先驱，率先推出了两款再生医疗产品，并获得了日本政府的批准。Japan Tissue Engineering目前生产两种主打产品：自体培养表皮JACE®和自体培养软骨JACC®。该公司也受其它公司和机构的委托进行细胞培养工作。

J-TEC 所生产的自体培养表皮JACE®和自体培养软骨JACC®，是日本最早被批准销售的再生医疗产品，再生表皮可以用于烧伤后皮肤的再生，而再生软骨则可以用于治疗因运动或事故而损伤的膝关节软骨。

（六）Orthocell

（来源：Orthocell官网）

Orthocell是一家再生医药公司，成立于2008年，致力于为病人开发修复肌腱、软骨和软组织损伤的产品。公司产品组合包括TGA-授权的细胞治疗方法——自体肌腱细胞移植（Ortho-ATI®）和自体软骨细胞移植（Ortho-ACI®），其目的是重建受损的肌腱和软骨组织。该公司的另一种主要产品是CelGro®，它是一种胶原蛋白医疗设备，能促进组织修复，可应用于矫形外科手术。

可以看出，这些细胞药物以软骨细胞产品和间充质干细胞产品为主。

同时，ACI 已由第1代发展到第3代。

第1代：P-ACI是体外培养自体软骨细胞，与自体骨膜结合覆盖缺损区。

第2代：C-ACI是用胶原膜替代自体骨膜，临床疗效与第1代相当，但减少了软骨增生。

第3代：M-ACI也称为基质诱导的ACI技术，是将软骨细胞种植于生物支架材料上，使用可吸收线缝合固定进行修复，疗效优于前两代。

05 结语

如今，世界上第一款软骨修复的细胞药物Carticel上市已经超过20年了，其换代产品 MACI的市场表现也渐入佳境。从需求来看，庞大的运动人群带来的运动损伤以及老龄化程度加深带来的退行性疾病的增长，带来了需求的持续提升。

在软骨损伤、骨关节炎的治疗领域，细胞治疗的实力已经得到验证，行业的发展正在加速。目前多项临床研究发现，干细胞治疗能安全有效的修复关节软骨损伤，缓解甚至逆转膝骨关节炎的病情发展。相信在未来，将会有越来越多更有效的干细胞药物助力现代医学的发展，为骨关节炎患者带去新的希望。

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