一、什么是分子影像？

分子影像（Molecular Imaging）又称为分子成像，是指在活体状态下，应用医学影像学方法来实现显示活体内细胞、分子或者基因水平的生物学、病理学过程，还可以进一步实现疾病早期定量与定性诊断相关研究的前沿学科。医学分子影像结合检测基因或者纳米材料的分子探针，采用多模态成像方法，最终实现对体内特定的靶点进行分子水平的无创伤成像。它涉及多个学科的交叉比如分子生物学、纳米材料学、医学影像学、核医学、计算机学等学科，同时涵盖多方面内容比如肿瘤靶向成像、基因成像、受体成像、单细胞示踪以及细胞信号传导通路等尖端技术，是现在以及未来有望将疾病消灭在萌芽中的未来影像医学和精准医疗重要分支。

二、分子影像可以做什么？

目前临床上主要应用的分子影像是正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)技术。在正在进行的临床前研究中，发现了不同疾病的新分子靶点，并随着多模态分子成像新技术和仪器的发展，研究者开发了用于成像的复杂和多功能造影剂。

分子影像可以将细胞功能可视化，并且在不干扰生物体代谢功能的情况下持续跟踪分子传递。分子影像技术在医疗领域具有多种多样的研究治疗潜力，其不仅可用于癌症、神经和心血管等部位疾病的早期诊断，还可以通过分子、基因水平上的手段改善这些疾病的传统治疗方法，开发新型生物标志物。此外它还可以优化临床前和临床试验的新型药物，检测所谓的疾病前状态或在发现疾病的典型症状之前发生的分子状态。近年来，“分子影像”一词已被应用于多种显微镜和纳米显微镜技术中，包括活细胞显微镜、全内反射荧光(TIRF)显微镜、受激发射损耗(STED)纳米显微镜和原子力显微镜(AFM)。

三、分子成像vs传统成像？

体内分子成像通过在早期阶段（筛查）发现疾病、确定疾病程度、选择疾病和患者特异性治疗（个性化药物）、应用定向或靶向治疗以及测量治疗的分子特异性效果，对医学具有巨大的潜在影响。分子成像与传统成像的不同之处在于：

1. 被称为生物标志物的探针被用来帮助成像特定的目标或通路。生物标志物与周围环境发生化学反应，并且图像会随着靶点区域内发生的分子变化而改变。这一过程明显不同于以往的成像方法，以前的成像方法主要是成像质量的差异（如密度或含水量）。这种可以使精细分子变化成像的能力为医学应用开辟了令人难以置信的可能性（包括疾病的早期检测和治疗以及基础药物开发）。

2. 此外，分子成像还可以进行定量测试，这部分主要应用于新药物的剂量反应测试以及药物分子靶向治疗效果测评，分子成像可实现的定量化使这些领域的研究更具客观性。比如一种新兴的技术——基于质谱的MALDI分子成像技术。

四、分子成像种类

1、磁共振成像

MRI具有空间分辨率高、擅长形态成像和功能成像等优点。然而，核磁共振成像确实有几个缺点。首先，MRI的灵敏度约为10 mol/L到10mol/L，与其他类型的成像相比，这可能是非常有限的。这个问题的根源在于高能态和低能态原子之间的差别很小。提高磁敏电阻灵敏度的措施包括增加磁场强度，通过光泵浦、动态核极化或副氢诱导极化实现超极化。同时也有多种基于化学交换的信号放大方案可以提高灵敏度。为了利用MRI实现疾病生物标志物的分子成像，需要具有高特异性和高相关性(敏感性)的靶向MRI造影剂。迄今为止，许多研究致力于开发靶向磁共振造影剂，以实现分子成像的磁共振成像。通常，多肽，抗体，或小配体，小蛋白域，如HER-2，已被用于实现靶向性。为了提高造影剂的敏感性，这些靶向分子通常与高有效载荷的MRI造影剂或高相关系数的MRI造影剂有关。最近微米级氧化铁颗粒(MPIO)的发展使得检测动脉和静脉表达的蛋白质的灵敏度达到了前所未有的水平。

2、光学成像

光声成像是光学和超声技术的结合，包括光学激发分子靶向造影剂和定量检测产生的振荡造影剂。光学成像的各种方法依赖于荧光、生物发光、吸收或反射率作为对比度的来源。比如荧光分子探针光学成像可以提供实时成像，相对便宜且产生的图像不涉及暴露在电离辐射下具有较高的空间分辨率。光学成像最有价值的特性是它和超声波不像其他医学成像方式一样有很明显的安全性问题。然而，光学成像的缺点是缺乏穿透深度，特别是在可见光波段。穿透深度与光的吸收和散射有关，光的吸收和散射主要是激发源波长的函数。光被活体组织中的内源性色素团(如血红蛋白、黑色素和脂质)吸收。一般来说，光的吸收和散射随波长的增加而减小。在700nm（例如可见光）以下，这些效应导致浅穿透深度只有几毫米。因此，在光谱可见区域，只能对组织特征进行表面评估。由于近红外（NIR）区域（700-900 nm）组织的吸收系数要低得多，因此近红外光穿透力达到几厘米的深度。

3、近红外成像

荧光探针和标签是光学成像的重要工具。一些研究人员使用肽探针结合凋亡和坏死细胞，将近红外成像技术应用于急性心肌梗死(AMI)大鼠模型中。近红外荧光团已开始用于体内成像，包括柯达X-SIGHT染料和共轭体、pz247、DyLight 750和800荧光体、Alexa荧光体680和750染料等。一些研究已经证明了红外染料标记探针在光学成像中的应用。例如，近红外荧光团已与表皮生长因子(EGF)结合用于肿瘤进展的成像，并将近红外荧光团与Cy5.5进行了比较，表明长波染料可能产生更有效的光学成像靶向剂。另外，帕米膦酸盐已被标记与近红外荧光团，并作为骨显像剂，以检测成骨活性活动物。但是，向任何载体添加近红外探针都可以改变载体的生物相容性和生物分布。

五、国内外分子影像技术发展历程

医学影像技术的发展大概经历了三个阶段：结构成像、功能成像和分子影像。从1951年Cassen成功研制的第一台闪烁扫描机开始，为分子影像诊断设备发展打好了基础。19世纪60年代Kuhl发明了双探头单光子发射断层扫描仪，开启了影像诊断的断层时代，解决了组织重叠而产生的小病灶被遮挡掩盖问题。从70年代一直到后面二十世纪末，BSO晶体引领的正电子显像技术和LSO晶体实现更快速优质的PET显像为二十世纪分子影像前期平台搭建成功画上了一个句号。

1999年美国哈佛大学Weissleder等提出了分子影像学(Molecular Imaging)的概念之后分子成像真正作为分子生物学和活体成像交叉学科出现了。进入21世纪，西门子公司最先结合PET和CT扫描技术，开启了多模态影像时代，实现了功能性显像与形态学显像优势的强强组合，开启了分子影像技术的定性诊断水平新高度。2015年突破小动物显像技术的PET\MR出现了，其融合了功能显像和解剖显像，可以准确获得活体动物的生理学病理学信息，药物在活体动物内的分子靶向分布和作用机制。

我国在分子影像行业的发展主要起始于对国外医学影像先进技术设备的引进。早在1983年我国引进第一台SPECT，一直到21世纪这段时间内，许多知名进口厂商及其生产的产品活跃在我国分子显像设备市场上，比如美国GE，德国Siemens，法国的Sopha，收购重组的荷兰皇家Philips以及以色列的Eliscent等。到目前为止依然活跃在中国市场的进口厂家有GE，Philips和Siemens等。

六、分子影像行业发展趋势——技术升级

作为医学影像最前沿的技术，分子影像诊断研究已经涉及到肿瘤前期诊断、精准药物开发等领域。作为体外无创的前期诊断技术，分子影像技术在未来整个医疗影像行业中将占据高比例份额。相较于国外行情，国内行业仍处于成长期，市场集中度低，规模不够大，但是增长和突破速度惊人。其所属的分子诊断领域已经以超过25%的增速领跑体外诊断行业。但是国内此项发展的主要限制因素就是仪器设备的研发壁垒高，加上之前也一直被外资企业长期垄断。比如，在我国以PET/CT为代表的高端医疗影像设备大部分依赖于进口，市场主要被飞利浦、GE、西门子所垄断。而进口设备价格上很昂贵，售后维修费用较高，导致了临床费用居高不下，加重患者医疗费用压力等现象。因此，国内若要做到“追赶”到“并跑”再到“领跑”国外，技术升级是国内分子影像行业崛起的内在动力。

只有国内的医疗企业拥有了自主核心研发技术，才能在与国外的行业龙头公司竞争中脱颖而出，在质量和价格保证的前提下，利用价格优势才可以快速转变国内行情，占领国际市场。2017年由加利福尼亚戴维斯分校、宾夕法尼亚大学以及劳伦伯克利国家实验室的顶级分子影像专家们发起的全景扫描PET-CT“探索者”项目，将实时动态全身人体扫描的构想变为现实，被行业戏称为遥望人体的“哈勃望远镜”。传统的PET/CT轴向视野最长不超过30cm，但是“探索者”即将将其拓展到2m，因此其于传统设备灵敏度相比可高达至其40倍左右。此项目中研发的实时全身动态扫描技术可以精准呈现人体内动态代谢过程。而此项将改变分子影像领域的项目宣布其全球唯一研发与产业化的合作伙伴则是联影公司。

结语

如今我国分子影像医疗器械正处于迈向国际水平的跳跃点，在有关部门和地方的支持下，联影医疗等公司在短短的几年内已经推出了多种相关性能指标达到世界领先水平的分子影像诊断设备，如核磁共振设备、PET/CT等。这个结果要归功于科学家对于核心技术的探索和掌握，为创新之路提供了自主选择权利和战略主动权，也对中国的精准医疗的发展起到了不可逆的推动作用。

来源：思雨医械观察   作者：张雨薇